Лимфогранулематоз
(62 Голосов)
Рейтинг пользователей: / 62
ХудшийЛучший 
Article Index
Лимфогранулематоз
Классификация болезни Ходжкина
Диагностика болезни Ходжкина
Лечение болезни Ходжкина
All Pages

лимфогранулематозЭпидемиология. В странах ЕС заболеваемость лимфогранулематозом (общепринятое название — болезнь Ходжкина, или лимфома Ходжкина) составляет 2,2 случая на 100 000 населения, смертность 0,7 случая на 100 000 населения в год.

Болезнь Ходжкина является потенциально излечимым заболеванием. Доля излеченных больных постоянно увеличивается в течение последних 25 лет вследствие совершенствования режимов химиотерапии и лучевой терапии и в настоящее время составляет 60-95% (в зависимости от распространенности процесса и факторов риска).

Этиология и патогенез. Этиология лимфомы Ходжкина до настоящего времени точно не установлена. Некоторые исследования указывают на определенную наследственную предрасположенность к лимфогранулематозу, в других проводится параллель между этим заболеванием и рядом вирусных инфекций. В пользу вирусной этиологии лимфогранулематоза говорит то, что до 50% исследованных биоптатов содержат фрагменты генома вируса Эпштейна-Барра. Эти данные позволяют ряду авторов утверждать, что вирусная инфекция является необходимым звеном в развитии лимфомы Ходжкина. В тех же случаях, когда фрагменты ЭБВ-ДНК не определяются в лимфомных клетках, речь идет либо о другом вирусе, либо о нашей неспособности диагностировать эти фрагменты, либо о том, что вирус Эпштейна-Барра, дав начало опухолевому росту, затем элиминировался из организма. Ряд других авторов (меньшинство) на основании тех же данных высказывает предположение о том, что вирус Эпштейна-Барра не играет важной роли в патогенезе лимфомы Ходжкина.

Природа опухолевых клеток при лимфогранулематозе до настоящего времени также не установлена. Больше данных за В-клеточное происхождение клеток Ходжкина и Березовского-Штернберга. Тем не менее в значительном числе наблюдений представлены поверхностные антигены, характерные для Т-лимфоцитов.

В подавляющем большинстве случаев распространение болезни на ранних этапах происходит предсказуемо — контактным путем поражаются соседние группы лимфатических узлов. Селезенка чаще поражена у больных с вовлечением лимфатических узлов ниже диафрагмы. После вовлечения в опухолевый процесс селезенки резко возрастает риск экстранодальных поражений (гематогенная диссеминация).

Поражение печени, костей, костного мозга, почек и других органов и тканей редко встречается у больных на момент постановки диагноза и обычно наблюдается на фоне распространенного опухолевого процесса и симптомов интоксикации.


Гистологическая классификация. Лимфома Ходжкина отличается значительным разнообразием гистологических вариантов. Для постановки диагноза в пораженном лимфатическом узле должны наблюдаться не только характерные клетки Березовского-Штернберга (Рид-Штернберга в зарубежной литературе), но и определенный фон из нормальных лимфоцитов, плазматических клеток и эозинофилов.

Наиболее часто используется классификация, предложенная на конференции в Rye (1966 г.), в которой выделяется 4 гистологических варианта лимфомы Ходжкина:

  • лимфоидное преобладание;
  • нодулярный склероз;
  • смешанно-клеточный;
  • лимфоидное истощение.

Последняя по времени классификация ВОЗ (1997 г.), с учетом иммунофенотипирования, вместо одного варианта лимфоидного преобладания рекомендует выделять нодулярный вариант лимфоидного преобладания и классический вариант лимфоидного преобладания. Другим новшеством является выделение отдельной группой неклассифицируемого варианта лимфомы Ходжкина, в который попадает ряд случаев из тех, которые раньше относили к смешанно-клеточному варианту.

Изначально гистологические варианты лимфогранулематоза имели важное прогностическое значение, коррелируя с агрессивностью опухолевого процесса. Современные возможности лечения свели к минимуму прогностическую значимость морфологического варианта лимфомы Ходжкина.

Клиническая классификация болезни Ходжкина (Котсволд), 1989.

Стадия I. Поражение лимфатических узлов одной области или лимфоидной структуры (селезенки, тимуса, вальдейерова кольца, аппендикса, пейеровых бляшек) или экстранодальное локализованное поражение (IE).

Стадия II. Поражение лимфатических узлов двух или более зон по одну сторону диафрагмы или контактное экстранодальное поражение одной локализации с вовлечением лимфатических узлов по ту же сторону диафрагмы (НЕ). Количество пораженных областей обозначается числом в индексе (например, II 3).

Стадия III. Поражение лимфатических узлов по обе стороны диафрагмы (III), которое может сопровождаться поражением селезенки (IIIS) и/или локализованным контактным экстранодальным поражением (IIIЕ, IIISE):

III 1 — при поражении лимфатических узлов верхнего этажа брюшной полости (выше чревного ствола);

III 2 — при поражении лимфатических узлов, расположенных ниже чревного ствола, включая мезентериальные лимфатические узлы.

Стадия IV. Диффузное или диссеминированное поражение одного или более экстранодального органа или структуры, сопровождающееся или не сопровождающееся поражением лимфатических узлов. Изолированное поражение экстралимфатического органа с поражением отдаленных (не регионарных) лимфатических узлов.

Поражение легкого, ограниченное одной долей или корнем легкого, в сочетании с лимфаденопатией на той же стороне либо односторонний плевральный выпот с поражением или без поражения легкого, но с прикорневой лимфаденопатией расцениваются как локальное экстралимфатическое распространение болезни (Е).

Поражение печени и костного мозга всегда расценивается как диффузное экстранодальное распространение болезни (IV стадия).

Обозначения, принятые для любой стадии болезни:

  • А - отсутствие симптомов интоксикации;
  • Б - лихорадка (выше 38°С), профузные ночные поты, неожиданная потеря массы тела - более 10% от массы тела за последние 6 мес;
  • Х- массивное поражение (ширина средостения более трети поперечника грудной клетки или размер опухолевого узла более 10 см в наибольшем измерении);
  • Е - локализованное экстранодальное поражение, контактирующее с пораженной областью лимфатических узлов или прилежащее к ней;
  • CS - стадия установлена клинически;
  • PS - стадия установлена в ходе лапаротомии.

Диагностические мероприятия включают:

Детальный сбор анамнеза (особое внимание обратить на наличие или отсутствие симптомов интоксикации).

Тщательное физикальное обследование с акцентом на цепочки лимфатических узлов, размеры печени и селезенки, состояние вальдейерова кольца.

Общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и определением СОЭ.

Биохимический анализ крови с определением уровня общего белка, мочевины и креатинина, билирубина, активности ферментов печени, ЛДГ.

Гистологический диагноз выставляется после эксцизионной биопсии. В тех случаях, когда, кроме пораженных лимфатических узлов имеются внелимфатические очаги поражения, желательна биопсия этих очагов. При наличии выпота в серозных полостях необходима эвакуация жидкости с последующим цитологическим исследованием.

Биопсия костного мозга (трепанобиопсия крыла подвздошной кости), начиная со IIБ стадии, а также при наличии отклонений в общем анализе крови. Ряд авторов и рабочих групп рекомендуют выполнять это исследование всем больным лимфогранулематозом.

При подозрении на поражение печени, но при отсутствии явных очагов показана чрескожная биопсия печени.

Рентгенография органов грудной клетки в двух проекциях.

КТ органов грудной клетки и брюшной полости.

Эхоскопия органов брюшной полости и забрюшинных лимфатических узлов.

По показаниям выполняется сцинтиграфия с галлием, нижняя прямая лимфография, остеосцинтиграфия с технецием. Сцинтиграфия с галлием важна не только (и даже не столько) в плане уточнения исходной распространенности опухолевого процесса, но и для последующих повторных исследований с целью определения резидуального опухолевого процесса либо возврата болезни. Нижняя прямая лимфография способна дать ценную информацию о структуре визуально неизмененных лимфатических узлов, однако трудоемкость исследования и сложности в интерпретации полученных данных привели к тому, что все меньше онкологических центров используют ее в качестве рутинного метода обследования.

Лапаротомия со спленэктомией в качестве лечебно-диагностической процедуры в настоящее время используется все реже, ее применение считается возможным при ранних стадиях заболевания, когда область поражения клинически локализована выше диафрагмы, а лечение планируется ограничить лучевой терапией.


Для выработки тактики лечения в настоящее время наиболее часто используется распределение больных по прогностическим группам. Один из наиболее часто используемых подходов предложен Германской группой по изучению лимфомы Ходжкина. Степень риска определяется стадией заболевания, наличием симптомов интоксикации, а также следующими факторами риска:

  1. массивное поражение средостения;
  2. экстралимфатическое поражение;
  3. СОЭ 40 мм/ч и выше при отсутствии симптомов интоксикации и 30 мм/ч и выше при наличии «Б»-симптомов;
  4. поражение трех и более лимфатических областей.

Во избежание путаницы в понятиях «зона» (используется в клинической классификации) и «область» (используется при определении групп риска) лимфатических узлов целесообразно привести соответствующие определения.

Одной зоной (region) лимфатических узлов являются:

— шейные, подчелюстные, надключичные;
— подключичные;
— корней легких;
— медиастинальные;
— подмышечные;
— мезентериальные;
— парааортальные;
— ворот печени;
— ворот селезенки;
— подвздошные;
— паховые и бедренные.

Одной областью (area) являются следующие группы лимфатических узлов:

— правые шейные + правые над- и подключичные/затылочные;
— левые шейные + левые над- и подключичные/затылочные;
— правого/левого корня легкого + медиастинальные;
— правые подмышечные;
— левые подмышечные;
— верхние абдоминальные (чревные, ворот печени, ворот селезенки);
— нижние абдоминальные (парааортальные и брыжеечные);
— правые подвздошные;
— левые подвздошные;
— правые паховые + правые бедренные;
— левые паховые + левые бедренные.

Соответственно группы риска согласно критериям Германской группы по изучению лимфомы Ходжкина формируются следующим образом:

  1. Ранние стадии — клинические I и II стадии лимфогранулематоза без вышеперечисленных факторов риска.
  2. Промежуточные стадии — клинические IA, IБ и IIА стадии лимфогранулематоза при наличии факторов риска а — г, а также IIБ стадия с факторами риска в, г;
  3. Распространенные стадии — стадия IIБ с факторами риска а, б, а также III и IV стадии.

Необходимо, тем не менее, помнить, что кроме четырех факторов риска, учитываемых немецкими онкологами, существует еще ряд дополнительных факторов: наличие опухолевых узлов (или конгломератов) размерами более 5 см, вовлечение перикарда и корней легких, высокий уровень ЛДГ, возраст более 45 лет, массивное поражение селезенки (более 5 узлов или диффузное поражение).

Стандартной лекарственной схемой лечения болезни Ходжкина в настоящее время является схема ABVD. Эта схема более эффективна и менее токсична, чем схема МОРР и ее варианты (СОРР, CVPP, LVPP и др.). Предварительные результаты международных исследований, проводимых в настоящее время, показывают, что для распространенных форм лимфогранулематоза с неблагоприятным прогнозом может быть предпочтительнее лечение по схеме ВЕАСОРР.

ABVD: доксорубицин — 25 мг/м2 внутривенно в 1-й и 15-й дни, блеомицин — 10 ЕД/м2 внутривенно в 1-й и 15-й дни, винбластин — 6 мг/м2 внутривенно в 1-й и 15-й дни, дакарбазин — 350—375 мг/м2 в 1-й и 15-й дни. Курсы повторяют каждые 28 дней.

ВЕАСОРР: циклофосфан — 650 мг/м2 внутривенно в 1-й день, доксорубицин — 25 мг/м2 внутривенно в 1-й день, этопозид — 100 мг/м2 внутривенно в 1-3-й дни, прокарбазин — 100 мг/м2 внутрь в 1-7-й дни, винкристин — 2 мг внутривенно в 8-й день, блеомицин — 10 мг/м2 внутривенно в 8-й день, преднизолон — 40 мг/м2 внутрь в 1-7-й дни.

Доза лучевой терапии, в тех случаях когда она проводится без химиотерапии, в качестве единственного способа лечения, составляет традиционно 36-45 Гр в режиме 10 Гр/нед. Большинство авторов в настоящее время сходятся во мнении, что повышение дозы более 40 Гр не приводит к улучшению результатов лечения.

В настоящее время показания к использованию одной только лучевой терапии значительно сужены (особенно в Европе). Так, Европейское общество медицинских онкологов (ESMO) рекомендует применение лучевой терапии в качестве единственного лечебного воздействия только для больных с I стадией заболевания при гистологическом варианте лимфоидного преобладания.

При использовании лучевой терапии в комбинации с химиотерапией доза обычно не превышает 30-36 Гр.

Лучевая терапия всегда проводится после завершения химиотерапии.

Лечение в зависимости от прогностической группы. При лечении больных ранними стадиями лимфогранулематоза необходимо применение 2-4 курсов комбинированной химиотерапии по схеме ABVD с последующей лучевой терапией в дозе 30-36 Гр на исходно пораженные области.

При лечении больных промежуточными стадиями лимфогранулематоза показаны 4-6 курсов комбинированной химиотерапии по схеме ABVD с последующей лучевой терапией в дозе 30-36 Гр на исходно пораженные области.

При лечении больных распространенными стадиями лимфогранулематоза необходимо использование 8 курсов комбинированной химиотерапии по схеме ABVD или ВЕАСОРР. Лучевая терапия проводится только на области исходного массивного поражения и те области, где после химиотерапии определяются резидуальные опухолевые образования.

Резидуальные опухолевые образования по окончании запланированного лечения подлежат биопсии или, как минимум, регулярному контролю (компьютерная томография).

Осложнения лечения болезни Ходжкина.  Среди больных лимфогранулематозом особенно велика доля излеченных, поэтому особое внимание уделяется поздним осложнениям, ухудшающим качество жизни, а зачастую приводящим к гибели больного.

Прежде всего, необходимо помнить о повышенной восприимчивости таких пациентов к инфекционным заболеваниям, это особенно относится к больным после спленэктомии. Рекомендуется раннее начало антибактериальной терапии при признаках инфекции.

Частым осложнением лучевой терапии на область средостения являются постлучевые пульмониты с исходом в пневмофиброз.

Самостоятельным фактором, приводящим к фиброзированию легочной ткани, а также фактором, потенцирующим воздействие облучения, является применение блеомицина, входящего в схемы ABVD и ВЕАСОРР, поэтому суммарная его доза не должна превышать 200 мг/м2.

Использование кортикостероидов и антибактериальная терапия достаточно эффективны в лечении пульмонитов у этой категории больных.

Лучевая терапия на область средостения может приводить к ряду нарушений сердечной деятельности (аритмии, ИБС — вплоть до инфаркта миокарда, миокардиты, перикардиты — зачастую с выпотом в полости перикарда, иногда с развитием тампонады). Эти явления могут усиливаться за счет антрациклинсодержащей химиотерапии. Даже без лучевой терапии доксорубицин может вызывать развитие хронической кардиомиопатии, риск которой резко усиливается при превышении суммарной дозы препарата в 400-450 мг/м2.

Серьезным осложнением химиотерапии является бесплодие, развивающееся более чем у половины больных, получавших лечение по схеме МОРР и ее аналогам (СОРР, LVPP и др.). При использовании схемы ABVD частота стойкой азооспермии или аменореи значительно снизилась, тем не менее на Западе для мужчин считается желательной криоконсервация спермы перед началом лечения.

Наиболее серьезной проблемой является развитие вторичных злокачественных новообразований. Достаточно сказать, что через 17 лет после окончания первичного лечения смертность от индуцированных опухолей (лейкозы, неходжкинские лимфомы, солидные опухоли) превышает смертность от собственно лимфогранулематоза. При этом лейкозы и системные заболевания в первую очередь связывают с последствиями лучевой терапии, а солидные опухоли наиболее часто развиваются в облученных органах и тканях.

Именно развитие поздних осложнений ведет к постоянному поиску оптимальных режимов лечения больных в зависимости от факторов прогноза. Целью поиска является максимально возможное уменьшение дозы химиопрепаратов и лучевой терапии без потери эффективности лечения.

Лечение рецидивов заболевания. При выборе тактики лечения рецидива необходимо учитывать локализацию поражения, характеристики первичного лечения, а также время, прошедшее после первичного лечения.

Оптимальным лечением рецидива после одной лучевой терапии является комбинированная химиотерапия.

Ранние рецидивы после комбинированного лечения, а также распространенные рецидивы служат показанием к высокодозной химиотерапии с трансплантацией клеток крови.